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根据《纽约时报》和各大媒体的报道，德国CureVac公司制备的mRNA疫苗的临床试验的有效率只有47%。现在看来，不是所有公司都有能力制造出好的mRNA疫苗。没有美国人援助的德国人自己的mRNA疫苗的保护率如此之低，几乎达不到被WHO、FDA或其他药监部门批准的50%的红线。消息传来后，CureVac的股票在周三腰折了50%，几小时内从每股94美元降到了48美元。我稍微浏览了一下他们的技术流程，令我十分吃惊的是，德国人使用的是没有修饰的mRNA，那些作为疫苗的mRNA不被免疫系统排斥才怪呢。这是他们的四万多人的临床二期和三期结果的初步报道。统计学家称这虽然不是最终的结果，但是后面数据追上来的可能不高，虽然CureVac的总裁仍然想做完后报批。但是有点应该是比较肯定的，那就是如果德国使用此疫苗，当汉堡或柏林的寒冷冬季来临时，只有封锁一条路可走，根本享受不了美国的全面开放。我以前说过，英国牛津疫苗因为算错剂量让牛顿和达尔文蒙羞，这次德国现代人也是无颜面对他们开创了免疫学这门学科的先辈。德国免疫学家Paul Ehrlich为一个世纪只会产生几位的伟大科学家，他的侧链学说几乎预测出了我们现在所知道的抗体与受体，其实抗体这个科学术语就是从他发明的德文来的。CureVac疫苗的47%的有效率是通过获得的135位自愿者感染新冠病毒计算出来的，他们的临床试验分别在欧洲和南美实施。德国公司的争辩点是，他们现在做临床试验与以前的辉瑞和Moderna不同，CureVac必须面对更多的病毒突变体。CureVac测序了其中的124位新冠病人，发现只有一例不是病毒突变株，在秘鲁发现的Lambda突变株甚至占了CureVac的总病例的21%。现在卡塔尔对突变株的临床试验发现，辉瑞疫苗对Alpha (英国突变株) 和Beta (南非突变株）虽然仍然有效，但是保护率分别降到了88%和73%。mRNA疫苗这项新技术，可以说集现代生命科学之大成，体现的是一个国家的科学实力。mRNA疫苗太多环节可以出错，在体外转录那步，如果加的修饰核苷酸不能避免排斥，打进人体的mRNA就会效应低，所以美国移民Kati Kariko作为资深副总裁为德国的BioNtech公司把关就显得十分重要。但是德国CureVac公司的mRNA疫苗是使用的是未经修饰的自然mRNA，可能他们想后来居上，因为成熟的mRNA不容易被水解反应而降解，这样他们的疫苗可以在普通冰箱里运输和保存。其实这个完全没有必要，美国和欧洲通过冷链系统打了几亿人的疫苗都没有任何问题。但是CureVac的胆子也太大了，因为他们沒有想到自己的mRNA很可能面对机体免疫系统的攻击。他们声称的策略是通过设计5‘和3‘端非翻译区域使mRNA分子的ORF（开放翻译框架）更稳定和制造蛋白质的效果更高。我们知道UPenn两位教授Kati Kariko和Drew Weissman的最大贡献，是在体外转录反应时通过加入修饰的核苷酸，以逃避免疫系统的TLR受体的识别。在mRNA的5‘端加帽也与机体合成高活性和低免疫性的蛋白相关，因为加帽可以防止核酸外切酶去降解mRNA，使mRNA更稳定，也向mRNA加入了甲基化的核苷酸。这个加帽技术以美国圣地亚哥的TriLink公司为全球最佳，其他公司的加帽过程不是效率低就是酶的耗量太大，都会影响疫苗的产能，这酶应该是负责核苷酸的甲基转移的。CureVac的创立起源于德国年轻人Ingmar Hoerr的一篇博士论文，这篇论文在2000年发表在美国科学家走途无路时才会投稿的《欧洲免疫学杂志》上。整个公司长期以这篇博士论文为宣传广告：“RNA vaccine for the induction of specific cytotoxic T-lymphocytes (CTL) and antibodies." （“可以诱导细胞毒T细胞和抗体产生的RNA疫苗”)。也就是说，他们的论文比UPenn的Kati Kariko和Drew Weissman的那篇2005年的革命性Immunity论文发表的还要早。但是德国人一意孤行，并沒有采纳美国人的突破，这到是很符合德国不愿改变的性格。根据德国CureVac的科学家今年发表在Nature的论文，他们的CVnCoV mRNA疫苗也在外壳加了脂质纳米颗粒。虽然他们的mRNA是由完全没有修饰过的自然核苷酸组成，却没有发生免疫排斥，因为mRNA编码的S蛋白能够在小鼠和仓鼠里刺激很强的抗体和T细胞反应。但是应用到人体试验，就比修饰过的辉瑞和Moderna的mRNA疫苗的95%的有效率要差很远。德国虽然在原创性领域落后于美国，但是仍然是当今免疫学和分子生物学的世界强国，至少从大学的研究来看。圣路易斯华大拥有大量德国学生或博后，他们的有些人也不愿意回德国。世界上做B细胞最为杰出的免疫学家是德国人Klaus Rajewsky, 他从科隆大学退休后还想工作，便来到对退休年龄沒太多限制的哈佛，现在又回到了德国柏林。他的天才级别的儿子Nikolaus也从美国洛克菲勒和NYU回到了柏林，他是从理论物理博士转行的计量生物学家，他也精通钢琴，这些都得益于他的免疫学家父亲和政治科学家母亲的培养。德国与美国相比，差在生物技术方面的公司，不说与波士顿或旧金山湾区比较，恐怕连我们圣路易斯的Midtown的雨后春笋般的小公司都不如。Ingmar Hoerr就是在自己的母校德国杜平根大学附近创办的CureVac, 在相当不错的杜平根大学生化学家和免疫学教授的帮助下，至少现在与美国的第一轮竞争中受挫，虽然CureVac也在波士顿设有研发中心。美国人是整天唱衰自己，弄去弄来最后胜岀或走出困境的国家，还是美国。作者吴晓波，请只有留学咨询需求的才联系作者，方式：电子邮箱：wu_xiaobo@hotmail.com微信：XiaoboWu554
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